Sclerosi multipla: farmacocinetica, farmacodinamica e analisi della risposta all'esposizione di Ocrelizumab
Ocrelizumab ( Ocrevus ) è un anticorpo monoclonale selettivo per linfociti B CD20+ approvato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante ( RMS ) e della sclerosi multipla primariamente progressiva ( PPMS ).
I dati di fase II/III di Ocrelizumab sono stati analizzati utilizzando un modello a effetti misti non-lineari per descrivere la farmacocinetica di Ocrelizumab e valutare gli effetti covariati.
Sono state valutate le relazioni di risposta all'esposizione per l'efficacia clinica ( tasso di recidiva annualizzato [ ARR ], progressione della disabilità confermata [ CDP ] a 12/24 settimane ) e parametri di sicurezza ( eventi avversi gravi, infezioni gravi, reazioni correlate all'infusione ).
Un modello a due compartimenti con clearance dipendente dal tempo e peso corporeo come covariata principale hanno descritto in modo accurato la farmacocinetica di Ocrelizumab nei pazienti con sclerosi multipla recidivante ( n=941 ) e sclerosi multipla primariamente progressiva ( n=482 ).
L'esposizione ( area sotto la curva concentrazione plasmatica - tempo ) è stata del 26% più alta nei pazienti con sclerosi multipla recidivante con peso inferiore a 60 kg e del 21% inferiore in quelli di oltre 90 kg rispetto a un paziente di riferimento di 75 kg.
La deplezione dei linfociti B del sangue è risultata correlata all'esposizione a Ocrelizumab.
I pazienti con sclerosi multipla recidivante hanno ottenuto benefici simili per quanto riguarda il tasso annualizzato di recidiva indipendentemente dall'esposizione; tuttavia, la riduzione del rischio nella progressione della disabilità confermata a 12/24 settimane era dipendente dall'esposizione nei pazienti con sclerosi multipla recidivante ( CDP a 12 settimane: hazard ratio per quartile di esposizione 1-4: 0.77, 0.80, 0.45 e 0.33 versus Interferone-beta 1a, rispettivamente ) e sclerosi multipla primariamente progressiva ( CDP a 12 settimane hazard ratio per quartile di esposizione 1-4: 0.87, 0.83, 0.78 e 0.59 versus placebo, rispettivamente ).
Tutti i parametri di sicurezza valutati erano simili tra i quartili di esposizione.
In conclusione, una maggiore esposizione a Ocrelizumab ha portato a una maggiore deplezione dei linfociti B.
Il beneficio clinico sul tasso annualizzato di recidive era indipendente dall'esposizione, ma è stata osservata una maggiore riduzione del rischio nella progressione della disabilità confermata con maggiore esposizione a Ocrelizumab nei pazienti con sclerosi multipla recidivante e sclerosi multipla primariamente progressiva, indicando che una esposizione maggiore a Ocrelizumab ( e una maggiore deplezione dei linfociti B ) è importante per il controllo della progressione della disabilità .
Il fatto che gli effetti siano più pronunciati nei pazienti a più alta esposizione ha indicato che l'attuale dose approvata è più vicina alla parte inferiore della curva dose-risposta.
Il profilo di sicurezza è risultato simile in tutti i quartili di esposizione. ( Xagena2019 )
Fonte: American Academy of Neurology ( AAN ) Annual Meeting, 2019
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